血液腫瘤治療界的「抗癌利器」——CAR-T療法

隨著2021年阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先後在中國獲批上市，2022年西達基奧侖賽獲美國FDA批准上市，CAR-T療法已然進入井噴期。

作為一種「活的」藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著很大的區別。它是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法。通過基因工程技術將T細胞激活，並裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通「戰士」改造成「超級戰士」，即CAR-T細胞，專門識別體內腫瘤細胞，並高效殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。與傳統的化療和造血幹細胞移植相比，它對腫瘤細胞的殺傷更為精準，在提高療效的同時大幅減輕了毒副作用。

目前，CAR-T在急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤中取得了顯著的療效。

非霍奇金淋巴瘤

2022年8月31日，國際頂級期刊《Nature》發表了一項來自我國團隊的重磅科研成果，該研究首次報導了全新一代非病毒定點整合CAR-T技術的開發及其治療復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗效果。

研究者們納入8例此前未經CAR-T治療的復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤作為研究對象。患者首先經環磷醯胺和氟達拉濱聯合化療，然後輸注一次PD1-19bbz CAR-T，劑量為0.56×106-2.35×106個細胞/kg。部分患者中觀察到輕度細胞因子釋放症候群（CRS），沒有觀察到免疫效應細胞相關神經毒性症候群（ICANS）。

在12個月的中位觀察期內，8名患者有7名（87.5%）實現了完全緩解（CR），1例為部分緩解，最後一次隨訪時有5例患者仍有持久的反應，生存期已超1年。首位患者無癌生存已超2年，目前仍處於疾病完全緩解的狀態。

在最近的一次隨訪中，孫先生的所有檢查項目均達標，體重也比患病前增加了不少，臉色看起來也更紅潤了。他不禁感嘆：「經過細胞治療後身體感覺一下子就恢復正常了，親朋好友也都說我是奇蹟般地康復了，現在閒暇時還會去打打羽毛球，完全恢復了患病前的生活狀態。感謝新型CAR-T細胞療法，讓我還能看到兒子上大學。感謝醫院的精心治療，幫助我戰勝病魔，獲得重生。」

目前，無癌家園有一款靶向CD19或CD20復發難治侵襲性非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法正在臨床研究中。

目前急招B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、T細胞白血病（T-ALL）、急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、結直腸癌、間皮瘤、卵巢癌等癌種！

想要評估病情是否能夠接受CAR-T療法可將病理報告、治療經歷及出院小結等提交至無癌家園醫學部（四零零六二六九九一六）進行初步評估！

逐步突破CAR-T治療實體瘤瓶頸，經改造抗癌效果突飛猛進！

CAR-T療法用於實體瘤的關鍵點就是實體瘤靶點的選擇，目前目前臨床在研的CAR-T項目涉及的靶點分布情況，以2022年最新的全球癌症數據為例，主要集中在GPC3、Claudin18.2、MSLN等熱門靶點上。

胃癌、胰腺癌：靶點Claudin18.2

作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041從2019年首次亮相就驚豔世界，其顯著的療效展現出對消化系統腫瘤的良好治療前景。

2022年5月9日，科濟藥業CAR-T細胞產品CT041治療消化系統腫瘤的研究結果發表在國際頂級期刊《Nature Medicine》雜誌上，這也算是首個發表於頂級學術期刊的迄今為止最大樣本量的CAR-T細胞治療實體瘤的臨床研究！

研究數據顯示

1. 所有患者的客觀緩解率達48.6%，疾病控制率達73%；所有胃癌患者總客觀緩解率為57.1%，疾病控制率達75.0%。

2. 既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者：客觀緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%。

除此之外，還有多款靶向CLDN18.2的CAR-T細胞療法。例如，由傳奇生物研發的LB-1904，用於治療胃癌或者胰腺癌，目前已經進入臨床I期試驗。此外，我國還有多款針對Claudin18.2的臨床試驗正在進行臨床試驗招募中。

肝癌：靶點GPC3（磷脂醯肌醇蛋白多糖3）

2022年8月18日，科濟藥業宣布，《Frontiers in Immunology》雜誌上發表了關於其自主研發的靶向GPC3的CAR-T細胞候選產品CT011治療晚期肝細胞癌的長期生存案例報告。

此項研究報導了1名晚期肝細胞癌患者在接受GPC3 CAR-T細胞與索拉非尼聯合治療後獲得了完全緩解（CR）和長期生存。

這是一名患有B型肝炎病毒（HBV）相關肝細胞癌的60歲男性，CT011聯合索拉非尼治療耐受性良好。患者從第3個月開始達到部分緩解（PR），並在第一個 CT011 輸注周期後的第12個月達到完全緩解。腫瘤超過36個月（超3年）沒有進展，在第一次輸注後保持完全緩解狀態超過24個月。

結直腸癌：靶點GCC/GUCY2C

2022年4月19日，上海斯丹賽生物宣布，其開發的實體瘤CAR-T產品GCC19CART被美國食品和藥物管理局（FDA）授予快速通道資格。

在ASGCT會議上，斯丹賽介紹了關於21例患者的最新臨床數據，其中13患者以1級劑量(1x106 cells/kg)入組，8名患者以2級劑量(2x106cells/kg)入組。根據實體腫瘤療效評價標準（RECIST1.1），1級劑量組客觀緩解率(ORR)為15.4%(2/13)，2級劑量組客觀緩解率為50%(4/8)。

除了靶點GCC外，結直腸癌另外一個有效靶點GUCY2C也是近期研究熱門，中國有一項針對7名患者的小型 CAR-T 研究，以結腸癌標誌物GUCY2C為靶點。該研究發現，2~3 例患者出現部分緩解和疾病穩定。

間皮瘤、卵巢癌：靶點MSLN

間皮瘤

2021年11月，來自美國的醫學研究者們發布了一項CAR-T聯合PD-1抑制劑的臨床試驗的I期結果在知名《Cancer Discovery》雜誌上，主要闡述了以間皮素為靶點的自體CAR-T細胞與帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）聯用治療惡性胸膜間皮瘤（MPM）的臨床療效。

間皮素高表達於多種腫瘤組織，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌以及膽管癌等(圖片來源 PNAS)

在此項臨試驗中，共納入27例患有胸腔腫瘤的患者接受治療，其中轉移性肺腺癌1例，轉移性乳腺癌1例，其餘均為惡性胸膜間皮瘤患者。

27例患者中，有23例惡性胸膜間皮瘤患者在CAR-T治療前進行環磷醯胺預處理，其中有18例患者接受CAR-T聯合pembrolizumab治療，5例僅接受CAR-T治療。值得一提的是，所有患者均接受過一輪既往治療，33%的患者接受過≥3輪的既往治療。

需要指出的是，惡性胸膜間皮瘤是一種PD-L1表達及腫瘤突變負荷均較低的惡性腫瘤，前期的臨床試驗也證明患者不能受益於PD-1/PD-L1免疫抑制劑的單藥治療。

入組的患者從確診到接受CAR-T治療平均間隔6.1個月，從CAR-T治療到開始帕博利珠單抗治療平均間隔6周。令人驚喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T劑量範圍內，研究人員並沒有發現劑量限制性毒性。沒有患者出現二級以上細胞因子風暴、神經系統毒性、及脫靶導致的副作用。

在確保安全性和持續性良好的細胞製品的前提下，臨床效果也讓人格外驚豔！

23例接受治療的惡性胸膜間皮瘤患者中，CAR-T治療後的中位生存期為17.7個月，一年存活率為74%。而在18名接受了CAR-T+帕博利珠單抗聯合治療的患者中，中位生存期達到了23.9個月，一年存活率為83%。

更驚人的發現是，靶向間皮素的CAR-T療法有望在惡性胸膜間皮瘤患者中實現長期的疾病緩解。在治療後第4~6周的影像檢查中（n=16），有12.5%的患者的療效達到了部分緩解，56.3%的患者為疾病穩定。在疾病穩定或部分緩解的患者中，有8名患者能夠維持疾病狀態超過6個月。

卵巢癌

2018年7月，MaxCyte宣布，公司基於mRNA非病毒技術開發的治療實體瘤的CAR細胞療法已被FDA批准開始臨床試驗，同時，這也是MaxCyte全資擁有的第一個CAR項目MCY-M11，靶點正是間皮素（MSLN），通過腹腔內注射治療復發/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者。

國外有哪些CAR-T療法？

商品名Kymriah，通用名稱tisagenlecleucel，2017年8月被美國食品藥品管理局（FDA）批准上市，治療急性B系淋巴細胞白血病。商品名YesCAR-Ta，通用名稱axicabtagene ciloleucel，2017年10月被美國食品藥品管理局（FDA）批准上市，用於治療大B細胞非霍奇金淋巴瘤。

CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，英文全/稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，近幾年通過優化改良在臨床腫瘤治療上取得很好的效果，是一種非常有前景的，能夠精準、快速、高效，且有可能治癒癌症的新型腫瘤免疫治療方法。

本內容由北京博仁醫院 兒童血液科 副主任醫師 潘靜審核